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Sindrome epatocutanea in un cane affetto da epilessia idiopatica

Data caso clinico: 23 June 2016
Authors: Susanna Marchetti Simone Barosio
Introduction of the clinical case:

Superficial necrolytoc dermatitis (SND), also known as epidermal metabolic necrosis, is a rare skin disease associated with internal diseases/neoplasia. Typical site of early onset is the podal region where marked hyperkeratosis of all the pads gives rise to secondary infections by bacteria and yeasts. These lesions are very painful and are  a frequent cause of lamness. Other clinical signs which follows are symmetrical ulcers and crusts of mucocutaneous junctions, perilabial and periocular regions and pressure points.  Erosions might be seen on the trunk and abdomen.

In the dog, contrary to humans, most of SND cases develop in association with severe hepatic inflammatory or degenerative lesions (hepatitis, steatosis, chirrosis, phenobarbital or micotoxin induced hepatopathies) while, rarely, dogs have an α cell pancreatic tumor (glucagonoma). For this reason NSD in dogs is better known as hepatocutaneous syndrome and only rarely represents a true paraneoplastic syndrome.

The disease is mainly encountered in old dogs, without any gender or breed predilection even if it is often described in Jack Russel terriers, Cocker spaniels and German Sheperd dogs. Pathogenesis is still on debate and most of the hypotheses have been based on human reasearch.  One of the most likely takes into account the decrease of aminoacid production due to blood glucagon excess (causes: glucagonoma or liver failure to metabolise glucagon); on the basis of this hypothesis high dose of glucagon in the blood should deplete protein load due to its neoglucogenetic activity. Since skin is mainly composed of keratin, the lack of aminoacids would induce keratinocyte necrosis as seen by histopathology.

It has been reported that not all affected patients present with glucagonemia, moreover the severity of clinical signs is not correlated to the hormone blood levels, therefore other causes might contribute to the lesion development. Among these: trace element deficiency such as zinc, reduced liver synthesis of albumin and finally excess of arachidonic acid metabolites such as leukotriens and prostaglandins.The disease is progressive and fatal, the survival rate depend on the severity and stage of the underlying disease.

Clinical case: Cane meticcio, maschio castrato, di 13 anni e di 12,3 kg di peso corporeo. Il cane vive in ambiente domestico con un altro cane ed è sottoposto a trattamenti antiparassitari regolari. Il paziente è in terapia con fenobarbitale e bromuro di potassio perché affetto da epilessia idiopatica. Da circa un anno era stata diagnosticata una grave e diffusa broncomalacia dinamica per la quale era stata prescritta una terapia con doxiciclina e budesomide. I problemi dermatologici sono comparsi da circa sei mesi, associati a depressione, disoressia-anoressia, ipertermia febbrile (39.5C°), dimagramento e zoppia. Al momento della visita sono segnalati anche vomito episodico, diarrea, stranguria ed ematuria. All'esame dermatologico si osservano lesioni alopeciche, eritematose e di natura erosivo-ulcerativa in particolare alle giunzioni mucocutane del tartufo, nell'area perioculare destra (figura 1), sul prepuzio (figura 2), sulla regione tarso-metatarsica (figura 3) e sull'area addominale ventrale. Le porzioni distali degli arti presentano alopecia, eritema, croste, fessurazioni e ulcere, con presenza d'ipercheratosi di tutti i cuscinetti che appaiono ricoperti da spesse croste (figura 4,5). Tra le diagnosi differenziali sono incluse: la DNS, la leishmaniosi e il linfoma epiteliotropo. In associazione a una di queste malattie può essere inclusa, come complicazione secondaria, anche la demodicosi.
Clinical diagnostic tests: Sono eseguiti: l'esame emato-biochimico con elettroforesi sierica, l'esame chimico-fisico delle urine, il test sierologico per leishmania, un'ecografia addominale e un esame citologico delle lesioni cutanee. Ripetute determinazioni della fenobarbitalemia e della bromuremia sono sempre risultate negli intervalli di riferimento. All’esame emocromocitometrico si rilevano anemia normocitica ipocromica moderatamente rigenerativa e un leucogramma da stress. All'esame biochimico si osserva aumento moderato della fosfatasi alcalina (478 UI, v.n. 14-181), ipoprotidemia con ipoalbuminemia. L’elettroforesi evidenzia un lieve innalzamento delle beta e delle gamma globuline. Le urine sono iperstenuriche (P.S. 1055), con cristalluria amorfa e marcata batteriuria; la chimica urinaria evidenzia gli acidi biliari urinari e gli acidi biliari normalizzati aumentati: UBA mmol/L 77,1 (v.n. 0,8-13,4); UBA norm. creat. 40,2 (v.n. 0,7-4,4). Il test per leishmania è negativo. All’esame ecografico il fegato mostra ecostruttura disomogenea con presenza di numerose aree ipoecogene di dimensioni varie, tali da alterare il profilo dell'organo (aspetto "honey-comb")(figura 6). Il proprietario non ha acconsentito all'esame citologico del fegato. La citologia cutanea, ottenuta per apposizione, mostra aggregati di cheratinociti nucleati (figura 7), alcuni macrofagi attivati, neutrofili cariolitici con batteri sia fagocitati sia extracellulari. Sulla base alla storia clinica e terapeutica del cane e ai risultati ematochimici ed ecografici è stata considerata, in primo luogo, una sindrome epatocutanea. Sono eseguite biopsie cutanee multiple in anestesia locale da sottoporre a indagine istopatologica. L'istopatologia ha evidenziato un ispessimento epidermico caratterizzato multifocalmente da iperplasia dello strato basale, pallore dello strato spinoso fino alla formazione di aree di necrolisi epidermica, sormontate da paracheratosi (aspetto a bandiera francese) (figura 8,9). Dallo strato spinoso necrolitico originano ampie vescicole contenenti materiale necrotico e siero (figura 10), sono inoltre rilevabili pustole con materiale granulocitario carioressico e cheratosi con batteri coccacei. Nel derma è presente ectasia dei piccoli vasi del plesso superficiale accompagnata da aspetti di edema e dermatite superficiale da perivascolare a interstiziale di entità moderata, prevalentemente costituita da mononucleati. La diagnosi istopatologica è di dermatite necrolitica superficiale (necrosi metabolica epidermica) compatibile con DNS.
Clinical evolution: Una volta stabilita la diagnosi, è prescritta una dieta commerciale per patologie epatiche con l'aggiunta di due tuorli d'uovo giornalieri, un integratore a base di zinco, acidi grassi ad alte dosi, fluidoterapia endovenosa, acido ursodesossicolico (10mg/kg/bid), lattulosio, lavaggi con shampooterapia con detergente medicato alla clorexidina e con shampoo idratante ristrutturante. Il fenobarbitale è stato sospeso gradualmente a scalare, supportati dal fatto che il cane con manifestava convulsioni da circa un anno e dal fatto che tale farmaco ha un riconosciuto effetto epatotossico. E' stata mantenuta la terapia con bromuro di potassio per circa un mese dopo la sospensione del fenobarbitale, poi anche questa è stata sospesa. L'aerosol con budesomide è stato ridotto a una applicazione alla settimana. Dopo venti giorni dall'introduzione delle terapie le lesioni sono molto migliorate (figura 11,12) e il cane è più attivo e vivace. A distanza di tre mesi dagli esami precedenti si osserva un peggioramento del quadro epatico, in particolare riguardo i valori indicativi di danno alle vie biliari (aumento ALP, BIL.tot., GGT) e lievissima acidosi. Le lesioni cutanee sono invece in regressione. Dopo sei mesi dalla diagnosi il cane è molto migliorato, più vitale, e aumentato di peso (10,4 kg) fino a raggiungere un BCS di 3/5. Anche se sono presenti aree alopeciche, il pelo inizia a ricrescere. Permangono alcune lesioni cutanee ma limitate a piccole erosioni).
Conclusions: I quadri clinico e istopatologico del caso sono caratteristici della DNS e la diagnosi ha trovato conferma anche nel rilievo di caratteristiche alterazioni ecografiche in sede epatica. La mancanza della biopsia epatica sia citologica sia istologica, non permette di precisare la natura dell'epatopatia. L'ipotesi di un danno epatico indotto dai barbiturici, come riportato in letteratura, resta comunque la causa più plausibile. Sulla base di queste considerazione e per la presenza delle alterazioni istopatologiche cutanee patognomoniche, possiamo definire le lesioni cutanee come appartenenti alla necrosi metabolica dell'epidermide e, in virtù della causa sottostante, definire il problema col termine di Sindrome epatocutanea. In conclusione, dal punto di vista clinico, la sospensione del fenobarbitale, la riduzione dei trattamenti con la budesomide ai dosaggi minimi efficaci e un'alimentazione ricca di integratori e proteine, ha reso possibile un miglioramento delle condizioni generali e dermatologiche del cane tale da fargli condurre una vita qualitativamente buona e allontanare, al momento, una eventuale evoluzione fatale.
Bibliography: 1. Byrne K.P.: Metabolic epidermal necrosis-hepatocutaneous syndrome. Vet Clin Noirth Am Small Animal Pract., 1999;29:1337-55 2. March PA et al.: Superficial necrolytic dermatitis in 11 dogs with history of phenobarbital administrationJVet Intern Med 18: 65-74, 2004. 3. Nelson RW,Couto CG: Medicina interna del cane e del gatto Ed. EDRA-EV, 2015. 4. Tierney EP, Badger J: Etiology and pathogenesis of necrolytic migratory erythema: review of The literature. Med Gen Med 6):4, 2004; 5. Turek MM :Cutaneous paraneoplastic syndromes in dogs and cats: a review of the literature. Vet Dermatol 14:279-286, 2003. 6. Vercelli A et al.: Necrosi metabolica dell'epidermide (sindrome epatocutanea) associata a cirrosi epatica in un cane anziano. Veterinaria 15: 43-50, 2001.
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